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    • 专利摘要:

    公开号:WO1987005901A1
    申请号:PCT/JP1987/000209
    申请日:1987-04-03
    公开日:1987-10-08
    发明作者:Nobuhiko Katsunuma；Hiroshi Kido；Ikutoshi Matsuura；Yoshihiko Ishitani
    申请人:Nobuhiko Katsunuma；
    IPC主号:C07D405-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 新規プソィ ドウ リジン誘導体 技 術 分 野
    [0003] 本発明はダルココルチコィ ドの作用を増強する新規なプソィ ドウ リジン誘導体に関する。 本発明の化合物は極微量で生理的 濃度のグノレココ ルチコィ ドの作用を著しく増強する生理活性作 用を有しており、 副作用の懸念されるステロイ ド剤に代って用 い得るものである。
    [0004] 背 景 技 術
    [0005] 副腎皮質から分泌されるステロイ ホルモンのうち、 糖質代 謝に関係するステロイ ドであるグルココルチコィ ド、は肝におけ る糖新生、 肝のグリ コーゲン貯蔵の促進、 血糖値の上昇等の作 用を示す。 このようなグルココルチコィ ドの作用を増強するこ とにより、 副作用の強いステロイ' ド'剤の投与を低減または不必 安とする薬剤の開発が望まれている。
    [0006] 発明の開示
    [0007] 本発明者等は腸内細菌の成分にグルコ コルチコィ ト'の作用を 増強させる物貧が存在するという知見に基づき、 その物質の検 策を行ってきた。 その研究過程において下式（I )で示される 5 - フ。ソ ィ ドウ リ ジル - N - ォレオイ ルカーバメ イ トが極めて強 いダルココルチコィ ド増強作用を有することを見いだし、 更に 検討を加
    [0008] OH OH 本発明の化合物は天然に存在するォレイ ン酸とブソィ ドウ リ ジンが力一パメィ トを介して結合しているという特異的な構造 を有しており、 このような化学構造を有する化合物は、 生理活 性物質としてその類似例を見ない。
    [0009] 本発明の化合物は新規化合物であり、 例えば、 不活性溶媒中 でプソィ ドウ リジンとォレイ ン漦イ ソシァ ネー トとを反応させ ることにより製造される。
    [0010] 本発明による化合物のダルコ コルチコィ ド増強作用は、 下記 の実験例に示すよ う にダルココルチコィ ドの主要な作用である チロシンア ミ ノ ト ランスフエラーゼ誘導能を指標とした、 ラッ トを用いたスク リ ーニ ングで確認された。
    [0011] 以下の実験例及び実施例において、 不発明を更に詳しく説明 するが、 本発明の範囲はこれに制限されるものではない。
    [0012] 実 験 例
    [0013] グノレココノレチコィ ドによるチロ シ ンア ミ ノ ト ランスフェラー ゼ（ EC 2. ό . 1 . 5 )誘導能の増強作用を測定することにより 5' -プソ ィ ドウ リ ジル— Ν - ォレオイ ルカーバメ イ トの生埋活 性を確認した。
    [0014] ゥィスター系雄ラッ ト （体重 1 9□ _ 2 2 0 ^ )を実験の Ί 〜 8日前に副腎を摘出し、 その後実験室用の餌及び食塩水を自 由に摂取させた。 5 -ブソィ ドウ リジル - Ν - ォレオイ ル力一 パメ イ トの生理食塩水溶液（ 1 □ %のジメチルスルホォキシ ト、、 を含有）および / またはグルココルチコィ ドの生埋食塩水溶液 を副腎摘出ラッ トに腹腔内注射した。 5時間後に頸部をひねつ てラッ トを殺した。 肝臓を摘出し、 ό倍容の 0. 2 5 Μ蔗糖の緩 衝溶液（ 1 m Mの 2 -ォキソ グルタ レー ト及び 4 8 Mピ リ ド キサルホスフエ一 トを含有する 5 0 n リ ン酸カ リ ゥム緩衝液, pH 7.5 ) 中で均質化し、 次いで肝臓均質物のチロシンアミノ ト ランフェラーゼの活性を Rosen等の方法（ <J. Biol. Chem. 285, 5725- 5729 ( 1903 ) ) によって測定した。 蛋白質 濃 Sは Lowry等の方法 （ J. Biol. Chem. 1 73, 2ό5 275 ( 1951 ) ) によって測定した。結果を下記の表に示す。
    [0015] 本発明の目的化合物による、 限定量のデキサメサゾン、 ハイ ドロコーチゾン及びト リアム シノ ロ ンに対する増副作用が認め られた。 チロシンアミノトランス 処 置 の比活性
    [0016] ( モノレ/ 100 蛋白） 生理食塩水 7.0±1.1 本発明化合物（72) 7.0±1.2
    [0017] Dex^(1 ) 1 5.1 ±1.4
    [0018] Dex (1 ) +本発明化合物（18) 22.3±1.8
    [0019] "· " (36) 28.ό±2·4
    [0020] " " (72) 29.4±2.2
    [0021] " " (90) 29.7±2.0 ハイ ド口コーチゾン （600) 9.5±ίΟ ハイド口コーチゾン（ό(][])+本発明化合物（72) 15.0士 1.1 ト リアムシノロン (1 ) 8.8土 1.5 ト リアムシノロン（1 ) +本発明化合物（72) 18.5士 1.0 ¾Dex： デキサゾメサゾン硫漦ナト リウム （Merck & Co ) ィ ドロコーチゾン及 ト リ アムシノ ロ ン i S igma
    [0022] Chemical Co 製であ^。
    [0023] 実 施 例
    [0024] 滅圧下、 五酸化リ ン上で充分乾燥した 7ソィ ドウ リジン 530 ^ を 2 ^ のジメチルスルホキシドに加熱溶解し、 次いで水冷 下ォレイ ン酸ィ ソ シァネ一 ト 1. 2 を加え 1 時間援拌する。 反 応物に 2 0 0 ^の水を加え、 生じた沈澱を 取， 水洗，風乾す る。 洗液は凍結乾燥する。 沈澱物の風乾品と凍結乾燥品とを合 し、 シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ーに付す。 4 %メ タノ 一ノレ一ク ロ ロ ホノレム、 5 %メ タノーノレ — ク ロ ロホノレ厶、 ό %メ タノール- ク ロ 口ホルム各々 5 0 0 にて順次溶出する。 ό メ タノール- クロ口ホルム画分より目的とする 5'- プソィ ドウ リ ジル - Ν -ォレオイ ルカーパメイ ト 1 9 0 ^を得る。 s点 1 5 0〜1 ό (TC (分解）。
    [0025] 元素分析値 C2sH45 Ν3 05 · +Η20 として
    [0026] 実測値（％) C ： ό 0.47 , Η： 8.25 , Ν： 7.5 ό
    [0027] 計算値（ ） C ： ό 0.49 , Η： 8.27 , Ν： 7.48
    [0028] iH-NMRスペク トル <5 (ppm) DMSO— de (TMS ) ：
    [0029] 1 1.1 2 ( 1H, s 10.8 ό ( 1 H, br.s), 10.52(1H, s ), 7.54C1H, br.s ), 5.52 (2H, t,J = 4.0Hz), 5.0 δ ( 1 H, d, J = 4.9 Hz), 4.97 (1H, d, J = 5.5Hz), 4.50 (1H, d, J=4.4Hz ) 3.80〜4.30(5H m), 2.41 (2H,t, J = 7.3Hz ), 1.98 (4H, br.q, J = 5.5Hz ) , 1.48 (2H, m), 1.24 C 20H, s ),
    [0030] 0.85 C 5H, t, J=6.5Hz )
    权利要求:
    Claims 青 求 の 範 囲
    1.
    で示される 5 フっソィ ドウ リジノレ- N—ォレ才ィ ノレ力一パメ イ ト。
    2. 57- ブソィ ドウ リジノレ — N— 才 レオイノレカーバメイ 卜と医 ¾上許容される担体とからなる医 ¾用組成物。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    DE3784837T2|1993-06-24|
    JPS62238283A|1987-10-19|
    US4904771A|1990-02-27|
    EP0266426A4|1990-03-22|
    JPH0692392B2|1994-11-16|
    EP0266426B1|1993-03-17|
    EP0266426A1|1988-05-11|
    DE3784837D1|1993-04-22|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1987-10-08| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1987-10-08| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DE FR GB IT |
    1987-12-02| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1987902701 Country of ref document: EP |
    1988-05-11| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1987902701 Country of ref document: EP |
    1993-03-17| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1987902701 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP61/78045||1986-04-04||
    JP61078045A|JPH0692392B2|1986-04-04|1986-04-04|新規プソイドウリジン誘導体|DE8787902701A| DE3784837D1|1986-04-04|1987-04-03|Pseudo-uridin-derivate.|
    DE8787902701T| DE3784837T2|1986-04-04|1987-04-03|Pseudo-uridin-derivate.|
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